Amount of fear extinction changes its underlying mechanisms.

通讯作者

Sukwoo Choi

Introduction

• Fear extinction的两种理论
  • inhibition mechanism
    • 消退训练产生了一段新的记忆抑制了之前的恐惧记忆。
    • prefrontal cortex (PFC), the basolateral amygdala, the LA, and intercalated neurons (ITC) of the amygdala
  • erasure mechanism
    • 一段恐惧记忆被擦除了

• BA一部分的神经元与IL有相互的投射关系
  • 其中在extinction被激活的神经元被称为extinction neuron
  • 另一部分与fear相关的被称为fear neuron

Results

验证Inhibitory mechanism

• IL中记录了72个神经元，并根据一 个extinction session后freezing水平分为成功消退组和非成功消退组
  • 发现在只有成功消退组的神经元，仅在第一次extinction session后有高的活动，随着extinction session组增多，高兴奋性消失
• BA作为IL的下游，在其中记录了130个神经元，并将其分为了两类，一类为 fear neuron ，一类为extinction neuron
  • fear neuron对training 后的CS有反应，但在extinction后没有反应
  • extinction neuron只在第一次extinction session后有高的活动，动，随着extinction session组增多，高兴奋性消失
• 在BA做刺激，记录ITC神经元的PPC和AMPAR/NMDAR EPSC ratio
  • （作者推测是BA的extinction neuron作用于ITC）
  • 发现，在第一次extinction session后，BA-ITC之间的突触连接加强，随着extinction session组增多，这种现象消失

• LA中IN-PN的作用关系
  • 以前的研究表明，当fear condition时LA的interneurons和principal neuron之间的突触连接强度减弱，fear extinction则使连接增强
    • 作者记录了miniature inhibitory postsynaptic currents (mIPSCs)，发现在fear condition后mIPSCs幅度减弱，第一个extinction session后mIPSCs幅度增强，随extinction session组增多幅度恢复到naive水平
  • GABA-A receptors与mIPSCs相关
    • 作者测量了GABA-A receptors的两个子单元（β2和γ2）的变化，发现仅仅在只做了一次extinction后增多

验证erasure mechanism

• fear conditioning 诱发了LA的突触增强，而extinction则消除了这突触增强
  • 作者刺激了下丘脑到LA的传入，在LA记录诱发的EPSC的幅度，通过 input-output曲线的斜率来衡量T-LA的突触效力
    • 发现，fear condition后突触效力增强，而随着extinction的进行，效力逐渐降低
    • 说明，去增强由fear condition诱发的突触增强效果在extinction的进心中持续存在

特异性损毁ITC神经元

作者使用 D-Sap（μ-opioid receptor (μOR) agonist conjugated toxin，受体激动共轭毒素，由于μOR大量表达在ITC神经元上，因此可以特异性消除ITC神经元）在第一次extinction session后或者在多次extinction session消除ITC神经元

• 发现只有在第一次extinction session注射D-Sap会削弱extinction的效果，多次extinction session没有影响

参考文献

An, Bobae, et al. "Amount of fear extinction changes its underlying mechanisms." Elife 6 (2017): e25224.